فصل اول: کلیات

1-1. ضرورت و اهمیت موضوع………………………………………………………… 3

1-2. بیان مساله ………………………………………………………………………………. 4

1-3. اهداف………………………………………………………………………………….. 4

فصل دوم: بررسی متون و مطالعات دیگران در این زمینه

بخش اول: قرص‌های سریع باز شونده

2-1. قرص……………………………………………………………………………………. 8

2-1-1. مزایای قرص‌ها……………………………………………………………………… 9

2-1-2. معایب قرص‌ها…………………………………………………………………… 10

2-1-3. انواع قرص‌ها …………………………………………………………………… 10

2-1-3-1. قرص‌های خوراكی…………………………………………………………….. 11

2-1-3-2. قرص‌های مورد استفاده در حفره دهان……………………………………. 16

2-1-3-3. قرص‌هایی كه از سایر راه‌ها غیر از دهان مصرف می‌شوند……………. 18

2-1-3-4. قرص‌هایی كه برای تهیه محلول‌ها به كار برده می‌شوند…………….. 19

2-1-4. قرص‌های سریع رهش……………………………………………………….. 20

2-1-4-1. مزایای قرص‌های سریع رهش………………………………………………. 20

2-1-4-2. معایب قرص‌های سریع رهش………………………………………………… 22

2-1-4-3. موارد قابل توجه در تهیه قرص‌های سریع رهش……………………… 22

2-1-5. فرمولاسیون‌های قرص سریع رهش…………………………………………….. 24

2-1-5-1. مواد موثر در فرمولاسیون قرص سریع رهش………………………………. 24

2-1-5-2. مواد جانبی در فرمولاسیون قرص سریع رهش……………………………. 24

2-1-5-2-1. رقیق كننده‌ها…………………………………………………………………… 25

2-1-5-2-2. چسباننده‌ها……………………………………………………………………….. 26

2-1-5-2-3. روان كننده‌ها……………………………………………………………….. 26

2-1-5-2-4. رنگ دهنده‌ها………………………………………………………………………. 27

2-1-5-2-5. شیرین كننده‌ها……………………………………………………………….. 27

2-1-5-2-6. طعم دهنده‌ها…………………………………………………………………. 27

2-1-5-2-7. باز كننده‌ها…………………………………………………………………….. 28

2-1-5-2-7-1. انواع باز كننده‌ها………………………………………………………………. 28

2-1-5-2-7-2. باز كننده‌های جدید…………………………………………………….. 29

2-1-5-2-7-3. عوامل موثر در باز شدن قرص‌ها………………………………… 30

2-1-5-2-7-4. مكانیسم عمل باز كننده‌ها……………………………………………. 31

2-1-6. روش‌های تولید قرص‌های سریع رهش………………………………………. 40

2-1-6-1. تراكم مستقیم…………………………………………………………………. 40

2-1-6-2. گرانولاسیون خشك…………………………………………………………….. 40

2-1-6-3. گرانولاسیون مرطوب………………………………………………………… 41

2-1-7. تكنولوژی‌های نوین ساخت قرص‌های سریع رهش………………………….. 42

2-1-7-1. تكنولوژی Zydis…………………………………………………………………….

2-1-7-2. تكنولوژی Orasolv………………………………………………………………….

2-1-7-3. تكنولوژی Durasolv………………………………………………………………….

2-1-7-4. تكنولوژی Wow tab…………………………………………………………………

2-1-7-5. تكنولوژی Flashdose…………………………………………………………….

2-1-7-6. تكنولوژی Flashtab………………………………………………………………

2-1-7-7. تكنولوژی Oraquick………………………………………………………….

2-1-8. آزمون‌های کنترل فیزیکوشیمیایی قرص‌های سریع رهش………………….. 47

2-1-8-1. خصوصیات ظاهری قرص………………………………………………………. 47

2-1-8-2. آزمون یکنواختی شکل دارویی ……………………………………………. 48

2-1-8-3. آزمون یکنواختی وزن……………………………………………………………. 48

2-1-8-4. آزمون یکنواختی محتوا…………………………………………………………. 48

2-1-8-5. سختی………………………………………………………………………………. 49

2-1-8-6. آزمون فرسایش‌پذیری………………………………………………………….. 50

2-1-8-7. آزمون زمان باز شدن……………………………………………………………… 50

2-1-8-8. آزمون تعیین مقدار ماده‌ موثره دارویی………………………………………. 50

2-1-8-9. آزمون پایداری…………………………………………………………………… 51

بخش دوم: آملودیپین

2-2-1. مكانیسم اثر…………………………………………………………………… 53

2-2-2. متابولیسم و فارماكوكینتیک دارو…………………………………… 54

2-2-3. موارد و مقدار مصرف………………………………………………………… 54

2-2-4. موارد احتیاط در مصرف…………………………………………………… 55

2-2-5. موارد منع مصرف……………………………………………………………….. 55

 

 

2-2-6. عوارض جانبی……………………………………………………………………… 55

2-2-7. تداخلات دارویی……………………………………………………………… 55

2-2-8. نكات قابل توصیه………………………………………………………. 55

فصل سوم: مواد و روش‌ها

3-1. دستگاه‌های مورد استفاده……………………………………………………… 57

3-2. مواد مورد استفاده………………………………………………………………………… 58

3-3. خصوصیات بعضی مواد موجود در فرمولاسیون…………………………… 59

3-3-1. كراس كارملوز سدیم……………………………………………………………… 59

3-3-2. كراس پوویدون…………………………………………………………………………. 60

3-3-3. سدیم استارچ گلیكولات………………………………………………………….. 61

3-3-4. منیزیم استئارات……………………………………………………………………… 62

3-3-5. مانیتول………………………………………………………………………….. 62

3-3-6. سلولز میکروکریستالین…………………………………………………………. 64

3-3-7. سدیم ساخارین……………………………………………………………………….. 64

3-3-8. آسپارتام……………………………………………………………………………… 65

3-3-9. سدیم لوریل سولفات…………………………………………………………. 66

3-3-10. تالك……………………………………………………………………………….. 66

3-3-11. F-Melt……………………………………………………………………………..

3-4. كارهای انجام یافته…………………………………………………………………. 67

3-4-1. مطالعات پیش فرمولاسیون انجام شده بر روی پودر آملودیپین………….. 67

3-4-1-1. بررسی خواص ارگانولپتیک پودر آملودیپین…………………………….. 68

3-4-1-2. تعیین ریزش پودر آملودیپین………………………………………………… 68

3-4-1-3. بررسی تراكم‌پذیری پودر آملودیپین……………………………………….. 69

3-4-1-4. تعیین طیف UV آملودیپین………………………………………………… 69

3-4-1-5. رسم طیف FTIR آملودیپین……………………………………………… 69

3-5. تهیه فرمولاسیون‌های قرص سریع باز شونده‌ دهانی آملودیپین………… 70

3-5-1. روش و تهیه فرمولاسیون‌های قرص سریع باز شونده دهانی آملودیپین به روش تراكم مستقیم….. 70

3-5-1-1. تهیه فرمولاسیون‌های قرص سریع باز شونده‌‌ی آملودیپین- سری A……….

3-5-1-2. تهیه فرمولاسیون‌های قرص سریع باز شونده‌ی آملودیپین- سری B…………

3-5-1-3. تهیه فرمولاسیون‌های قرص سریع باز شونده‌ی آملودیپین- سری C………….

3-6. آزمون‌های كنترل فیزیكوشیمیایی انجام شده بر روی فرمولاسیون‌های قرص سریع باز شونده….. 73

3-6-1. بررسی خواص ظاهری قرص‌ها…………………………………………………….. 73

3-6-2. بررسی سختی قرص‌ها………………………………………………………………. 73

3-6-3. بررسی میزان فرسایش‌پذیری قرص‌ها……………………………………. 73

3-6-4. تعیین ضخامت و قطر قرص‌ها………………………………………………… 74

3-6-5. بررسی یكنواختی وزن قرص‌ها…………………………………………….. 74

3-6-6. آزمون‌های زمان باز شدن قرص‌ها………………………………………….. 74

3-6-7. رسم نمودار استاندارد آملودیپین در 239 نانومتر در محیط HClo.1N………….

3-6-8. تعیین مقدار آملودیپین…………………………………………………………. 75

3-6-9. آزمون انحلال و نحوه‌ی آزادسازی دارو…………………………………………. 75

3-6-10. آزمون بررسی طعم بر روی فرمولاسیون برتر……………………………. 76

فصل چهارم: نتایج

4-1. نتایج حاصل از مطالعات پیش فرمولاسیون انجام شده بر روی پودر آملودیپین…. 79

4-1-1. نتایج حاصل از بررسی خصوصیات ارگانولپتیک پودر آملودیپین……………. 79

4-1-2. نتایج مربوط به تعیین ریزش پودر آملودیپین……………………………….. 79

4-1-3. نتایج مربوط به بررسی تراكم‌پذیری پودر آملودیپین………………………. 81

4-1-4. نتایج مربوط به طیف UV پودر آملودیپین در محیط NHCl1/0…………….

4-1-5. نتایج مربوط به طیف FTIR پودر آملودیپین…………………………………. 83

4-1-6. نتایج مربوط به تعیین مقدار قرص آملودیپین………………………………. 84

4-1-7. نتیجه‌گیری كلی مطالعات انجام شده بر روی پودر آملودیپین…………… 85

4-2. نتایج مربوط به فرمولاسیون‌ها و كنترل فیزیكوشیمیایی قرص‌های سریع باز شونده آملودیپین… 85

4-2-1. نتایج حاصل از آزمون‌های كنترل فیزیكوشیمیایی روی فرمولاسیون‌های آملودیپین- سری A…….

4-2-2. نتایج حاصل از آزمون‌های كنترل فیزیكوشیمیایی روی فرمولاسیون‌های آملودیپین- سری B…….

4-2-3. نتایج حاصل از آزمون‌های كنترل فیزیكوشیمیایی روی فرمولاسیون‌های آملودیپین- سری C…..

4-2-4. نتایج بررسی طعم و مزه روی فرمولاسیون منتخب (فرمولاسیون‌های سری D)………………..

4-3. نتایج حاصل از انحلال فرمولاسیون برتر……………………………………………………….. 89

فصل پنجم: بحث و نتیجه‌گیری

5-1. بحث و نتیجه‌گیری مربوط به فرمولاسیون‌ها و كنترل فیزیكوشیمیایی قرص‌های سریع بازشونده‌‌ی آملودیپین به روش تراکم مستقیم………………………………………………………………………………. 93

5-2. نتیجه‌گیری كلی در رابطه با فرمولاسیون بهتر به روش تراكم مستقیم…………….. 94

5-3. بررسی شیرین كننده در قرص‌های سریع باز شونده‌ی آملودیپین به روش تراكم مستقیم…. 94

چكیده انگلیسی…………………………………………………………………………… 95

منابع…………………………………………………………………………………………. 97

ضمائم …………………………………………………………………………………….. 101

چکیده:

قرص‌های باز شونده‌ی دهانی، اشکال دارویی جامدی هستند که در زمانی کمتر از ۱ دقیقه بدون بر جای گذاشتن باقیمانده‌ای از خود، در حفره‌ی دهان باز می‌شوند. هدف از این تحقیق تهیه و ارزیابی قرص‌های سریع باز شونده دهانی آملودیپین mg5 می‌باشدكه از خانواده بلوك كننده‌های طولانی اثر كانال‌های كلسیمی است كه در درمان آنژین پایدار مزمن، آنژین وازواسپاستیک و فشار خون استفاده می‌شود. در این مطالعه، قرص‌های سریع باز شونده‌ی دهانی آملودیپین با روش تراکم مستقیم تهیه شده‌اند. در این پایان‌نامه از ماده‌ی جانبی جدید F-Meltاستفاده شده است. همچنین از باز کننده‌های کراس کارملوز سدیم و سدیم استارچ گلیکولات با درصدهای مختلف استفاده گردید. بعد از انجام مطالعات پیش فرمولاسیون روی پودر، آزمایش‌های کنترل فیزیکوشیمیایی شامل قطر، ضخامت، یکنواختی وزن، فرسایش، سختی، زمان باز شدن و نیز تست‌های تعیین مقدار ماده‌ی موثره و نیز آزمایش انحلال را روی تمام فرمولاسیون‌ها انجام دادیم. در نهایت فرمولاسیون برتر برای بررسی طعم انتخاب گردید. در این مرحله از شیرین کننده‌ها و طعم دهنده‌های مختلف با درصدهای گوناگون استفاده کردیم و در نهایت فرمولاسیون با بالاترین پذیرش طعم به عنوان فرمولاسیون برتر شناسایی شد. به دلیل عدم وجود این شکل دارویی در بازار جهان، امید است که بتوانیم این محصول را در یکی از کارخانجات داخلی به طور انبوه تولید سازیم.

فصل اول: کلیات

1-1- ضرورت و اهمیت موضوع

آملودیپین دارویی از خانواده بلوك كننده‌های طولانی اثر كانال‌های كلسیمی است كه در درمان آنژین پایدار مزمن، آنژین وازواسپاستیک و فشار خون استفاده می‌شود. راه مصرف این دارو خوراکی است. راه خوراکی سهولت مصرف بالایی دارد. از جمله اشکال دارویی خوراکی، قرص‌ها هستند که با توجه به سهولت ساخت و پایداری مناسبی که دارند و همچنین هزینه کمتر، حمل و نقل راحت‌تر، جز اشکال دارویی پر مصرف هستند. بیش از 50% اشکال دارویی بازار را قرص‌ها تشکیل می‌دهند. به همین علت مصرف این شکل دارویی از اولویت بالایی برخوردار است. اما این شکل دارویی ایرادهایی نیز دارد. اولین ایرادی که به این شکل دارویی وارد می‌شود، مشکل بلع است. بعضی‌ از افراد از جمله کودکان و سالمندان توانایی بلع بالایی ندارند. همچنین افرادی که از بیماری اسکیزوفرنی رنج می‌برند، قرص را در دهان نگاه می‌دارند و آن را نمی‌بلعند. همچنین قرص بعد از بلع باید مراحلی را طی‌ کند. از جمله باز شدن، حل شدن و جذب. باز شدن و تبدیل به فرم محلول، فرایندی زمان‌بر است که موجب به تاخیر افتادن زمان شروع اثر دارو می‌شود و از این دیدگاه اشکال دارویی مایع بر اشکال دارویی جامد ارجحیت دارند. با توجه به اینکه اشکال دارویی مایع حجیم هستند، کاربرد آنها به طور نسبی‌ کمترا‌ز اشکال دارویی جامد می‌باشد. در سال‌های اخیر استفاده از قرص سریع باز شونده دهانی بیشتر از گذشته است، این قرص‌ها این قابلیت را دارند که پس از قرار گرفتن در دهان و تماس با بزاق باز شده و تبدیل به گرانول گردند و در مواردی به طور کامل حل شوند. این قرص‌ها می‌توانند در عین حال که مزایای شکل دارویی جامد را دارا هستند، پس از قرار گرفتن در دهان سریعاً به فرم سوسپانسیون و یا محلول در آمده و از آن پس مزایای اشکال دارویی مایع داشته باشند و امکان جذب سریع‌تر دارو و ورود سریع‌تر به جریان خون و سهولت بلع برای آن سطح شوند. با توجه به مشکلات بلع در سالمندان استفاده از این شکل دارویی برای قرص آملودیپین یک مزیت محسوب می‌شود. بنابراین هدف از این پایان‌نامه تهیه قرص سریع باز شونده دهانی آملودیپین mg5 است که بتواند سریع دارو را آزاد نماید و نیز مناسب‌ترین فرمولاسیون را داشته باشد.

2-1- بیان مسأله

رایج‌ترین راه مصرف دارو، راه خوراکی است. راه خوراکی سهولت مصرف بالایی دارد و با توجه به سطح وسیع دستگاه گوارش، احتمال جذب وسیع را فراهم می‌کند. از جمله اشکال دارویی خوراکی، قرص‌ها هستند که با توجه به سهولت ساخت و پایداری مناسبی که دارند و همچنین هزینه کمتر، حمل و نقل راحت‌تر، جزء اشکال دارویی پر مصرف هستند. بیش از 50 درصد اشکال دارویی بازار را قرص‌ها تشکیل می‌دهند. به همین علت مصرف این شکل دارویی‌، از اولویت بالایی برخوردار است. یکی از ایرادهای قرص این است که برای افرادی که مشکل بلع دارند (کودکان و سالمندان) ایجاد مشکل می کند و نیز قرص بعد از بلع باید مراحل باز شدن، انحلال و جذب را طی نماید. مرحله باز شدن و تبدیل به فرم محلول، فرایندی زمان‌بر است که موجب تأخیر در شروع اثر درمانی می‌گردد و از این دیدگاه اشکال دارویی مایع بر اشکال دارویی جامد ارجحیت دارند. با توجه به اینکه اشکال دارویی مایع حجیم هستند، کاربرد آنها به طور نسبی کمتر از اشکال دارویی جامد می‌باشد که در سال‌های اخیر استفاده از قرص سریع باز شونده دهانی بیشتر گشته است. این قرص‌ها این قابلیت را دارند که پس از قرار گرفتن در دهان و تماس با بزاق، باز شده و تبدیل به گرانول شده و در مواردی به طور کامل حل شوند و به همین دلیل عوارض گوارشی این سیستم‌های دارویی کم می‌باشد (1، 2، 3).

مسدودكننده‌های كانال‌های كلسیمی علاوه بر اثرات ضد آنژین و ضد آریتمی، مقاومت عروق محیطی و فشار خون را نیز كاهش می‌دهند. مكانیسم عمل آنها در فشار خون بالا (و تا حدودی آنژین) مهار ورود كلسیم به سلول‌های عضله صاف شریانی می‌باشد (3، 4).

طراحی سیستم‌هایpregastric absorbtion باعث بهبود فراهمی زیستی و کاهش دوز دارو شده و با کاهش عوارض جانبی دارو، باعث بهبود عملکرد کلینیکی دارو می‌شوند.

3-1- اهداف

اهداف اصلی

تهیه فرمولاسیون قرص سریع باز شونده دهانی آملودیپین، متعاقباً بررسی‌ خصوصیات فیزیکوشیمیایی فرمولاسیون‌های تهیه شده به منظور دستیابی به فرمولاسیون نهایی که در این حال با دارا بودن خصوصیات فیزیکوشیمیایی مطلوب که از پایداری مناسبی برخوردار است، طعم مطلوبی داشته باشد.

اهداف فرعی

1- بررسی‌ خصوصیات فیزیکوشیمیایی آملودیپین

2- تهیه و فرمولاسیون‌های گوناگون از داروی آملودیپین در راستای دستیابی به قرص‌های سریع باز شونده

3- انجام آزمون‌های مختلف فیزیکوشیمیایی جهت ارزیابی فرمولاسین‌های تهیه شده

4- بررسی‌ طعم فرمولاسیون‌های منتخب به منظور دستیابی به فرمولاسیون با طعم مطلوب

فصل دوم: بررسی متون و مطالعات دیگران در این زمینه

بخش اول: قرص های سریع بازشونده

1-2- قرص

قرص­ها بیشتر از سایر فرم­های دارویی مورد استقبال پزشک و بیمار قرار گرفته­اند. امروزه تقریباً 60% از کل اشکال دارویی به­صورت قرص به بازار عرضه می­گردد. علل این استقبال عبارتند از: